摘 要：脱发是一种常见的临床症状，不仅影响患者的美观，还会对患者的个体心理和自尊心产生极大的负面影响，可导致患者焦虑、自尊心受挫等。脱发治疗的目标是防止脱发并促进再生。目前脱发的治疗手段多种多样，但疗效并非总是理想，需要新的给药方式来最大化药效和减少副作用。近年来，许多治疗脱发的新型给药方式被开发出来。本文综述了近年来增强药物在头皮中渗透的给药方式，并讨论了纳米颗粒给药方式的优点和发展趋势。以期为临床工作者在脱发治疗时选择合适的给药方式提供参考。
关键词：脱发;微针;激光;射频;超声导入;
作者简介：张少伟(1982-)，本科，主治医师，Email:278783456@qq.com;
脱发是一种常见的临床主诉，有多种治疗方法，不同的治疗目标部分取决于病因[1,2]。治疗脱发的给药方式有外用、皮内注射和口服。为了降低药物的副作用，通常首选局部给药[3]。毛囊是局部给药非常有效的途径，人体皮肤也为药物输送提供了足够的面积，经皮给药可以使药物穿透皮肤并进入体循环。[3,4,5]。用于促进皮肤渗透或毛囊靶向的新型给药方式包括微针、激光、射频、超声导入、离子导入等[4,6]。本文综述了脱发治疗的新型给药方式。
1 微 针
微针治疗是一种临床常用的方法，可用于嫩肤、治疗妊娠纹和疤痕修复[7,8]，最近又用于脱发的治疗。其作用机制可能是单独使用时激活Wnt/β-catenin通路，通过在表皮层和真皮浅层建立微通道来增强药物的渗透性[9]。微针有不同类型，如实心、空心、溶解型微针等[10]。皮肤科主要使用实心微针，根据设备不同，微针的穿透深度和数量也有所不同。对于头皮微针，最佳深度为1.2至1.5 mm[11]。2014年，Chandrashekar等人首次报道使用微针成功治疗两名斑秃(Alopecia areata，AA)患者，这些患者先局部给予微针，再应用曲安奈德[9]。Jha等人发现在微针导入富血小板血浆(Platelet rich plasma，PRP)联合局部外用米诺地尔治疗时，与单独使用PRP或米诺地尔相比，在拉发试验、毳毛比例和患者满意度方面均有显著提高[12]。
中胚层疗法是一种皮内注射药物和/或维生素混合物的技术[13]。Moftah等人的研究表明，在中胚层疗法中用含度他雄胺的制剂(度他雄胺0.5mg、生物素20 mg、吡哆醇200 mg和D-泛烯醇500 mg)和生理盐水相比，女性型脱发(Female pattern hair loss，FPHL)有良好的改善[14]。使用空心微针将药物注入皮肤是另一种用于经皮给药的新技术[15]。与病灶内注射相比，这项技术的优点是少量药物可以均匀地输送到皮肤，并在相同的深度保持一致，从而改善对所需靶点的药物输送。溶解微针(Dissolving microoneedles，DMN)是一种药物包裹的微型针头，当针头的聚合物在插入后完全降解时会将药物释放到皮肤中[16]。已有临床研究用负载抗坏血酸的溶解微针贴片治疗皱纹[17]，用辣椒素溶解微针贴剂治疗瘙痒[18]，用Re-188溶解微针贴片治疗瘢痕疙瘩[19]，但还没有溶解微针用于人类脱发的治疗。Shaman等人的研究表明，给予小鼠使用包裹丙戊酸的溶解微针后，Wnt/β-catenin通路的表达上调，并诱导了毛发再生[20]。
2 激 光
近年来剥脱性激光和非剥脱性激光已逐渐用于AGA和其他原因脱发的治疗[21]。这一过程破坏了角质层，并提高了药物向毛囊的输送[22]。此外，这些治疗方式造成的微小损伤可诱导良好的伤口愈合环境，从而促进毛发生长[23]。Cho等人在一项随机对照研究中(N=10名男性)，给予患者使用铥激光(1927nm)治疗后局部涂抹生长因子(growth factors，GF)，每周一次，共12次，结果显示毛发密度和直径均有所增加[24]。在一项前瞻性的AGA研究中(N=28名男性)，使用剥脱性二氧化碳(CO2)激光(10600 nm)和局部应用毛发生长因子，研究表明与仅使用激光治疗区相比，联合治疗组毛发密度和直径均有所提高[25]。
Bertin等人的研究表明，在使用非剥脱性Er：YAG激光(2940nm)治疗模式型脱发后，外用0.05%非那雄胺和生长因子，毛发再生和密度均有所改善[26]。一项针对脱毛小鼠的前瞻性研究表明，Er：YAG激光单独治疗和联合米诺地尔局部治疗均能促进毛发生长，且联合治疗组再生速度明显更快。这些结果可能是由于Er：YAG激光治疗后剥脱部位米诺地尔的吸收增加所致[27]。
3 射 频
射频(Radio-frequency，RF)细胞消融使用微电极以100-500kHz的频率通过皮肤传递交流电，与微电极相邻细胞中的离子随着电流方向的变化而振动，这会导致热量产生、水分蒸发、细胞消融，最终导致皮肤损伤，其机制可能是激活Wnt/β-catenin通路。与热损伤相关的创伤还可以通过炎症刺激毛发再生，从而增加血流量、毛囊血管化、炎症细胞和细胞因子。Yu等人对19例中国男性型脱发(male pattern hair loss，MPHL)患者进行了射频微针和5%米诺地尔联合治疗的研究表明，经过5个月的治疗，联合治疗侧的毛发数量和厚度均明显高于单一治疗侧[23]。
4 超声导入
将超声波应用于皮肤可增加其渗透性(超声导入)，并使各种物质得以输送[28]。超声导入法可分为“高”功率和“低”功率 (超声频率低于100 kHz) 两种类型[29]。Mitragotri等人[30]利用低频超声(20KHz)促进各种低分子量药物(包括水杨酸和皮质酮)以及高分子量蛋白质(包括胰岛素、γ-干扰素和促红细胞生成素)在体外通过人体皮肤的转运。在所有与超声有关的现象中，空化是声学诱导气泡的形成和振荡，在超声导入中起主导作用。低频超声波对皮肤的透皮促进作用是治疗性超声的1000倍[31]，并且增加了皮肤对多种治疗药物的渗透性，包括亲水性分子和大分子[32]。Santoianni等人用体内低频超声波导入甲泼尼龙软膏和环孢素溶液皮内治疗斑秃(N=30)。这些药物每周三次通过超声导入(25KHz)，持续3个月，每次持续10分钟。研究表明两种治疗方法中均观察到显著的毛发再生[33]。
5 离子电渗疗法
离子电渗疗法[34]是指向皮肤表面的药物储库施加小电流(0.5mA/cm2)，与药物/溶质具有相同电荷的电极产生排斥力，驱使溶质分子穿过角质层朝向相反电荷的电极。当电场作用于由带电离子组成的溶液时，带电离子被迫向电场的方向移动。由于粘滞力的作用，整个溶液会对流流动，因此离子电渗疗法可以增强未带电分子对皮肤的渗透，从而导致一种称为电渗透的过程[35]。采用阳极离子电渗疗法，在体外和体内将活性成分米诺地尔硫酸盐 (minoxidil sulphate，MXS)导入毛囊，与被动给药相比，这种给药方式可使到达毛囊漏斗部的药量增加6倍[36]。Gelfuso等人的研究表明，在大鼠皮肤上离子电渗疗法显着增强了MXS在毛囊中的转运和积累[37]。研究表明，超声波和离子电渗疗法联合应用可以提供更好的效果，其穿透性比单独应用任何一种方法都要强10倍。超声波预处理也被证明可以降低皮肤电阻率，降低在离子导入过程中传递给定电流所需的电压，从而降低功率要求并可减少皮肤刺激[38]。
6 纳米颗粒系统
纳米颗粒系统依赖于负载有不同药物和化合物的分子大小颗粒，临床应用广泛，包括用于治疗脱发的局部给药。有几种类型适合于毛囊递送的纳米颗粒系统，包括脂质体、固体脂质纳米颗粒、纳米乳剂、天然和合成聚合物基纳米颗粒以及金/银纳米颗粒[39]。纳米颗粒的大小影响毛囊的递送，已有研究表明230nm的纳米颗粒可以更好地靶向皮脂腺，而643nm的纳米颗粒可更好地靶向毛囊隆突区域[40]。目前只是在动物实验中观察到了有效性，暂未在临床研究中确定纳米颗粒系统治疗脱发的有效性。与传统的局部给药相比，纳米颗粒具有改善药物渗透、延长药物释放时间和降低全身吸收的优势[41]。
脂质纳米系统与皮脂相互作用，代表了一种非常有效的毛囊给药方式。脂质体由于其亲脂性和亲水性，已显示出在毛囊中的高度扩散特性[42]。同时，包括固体脂质纳米颗粒(solid lipid nanoparticles，SLN)和纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers，NSLC)在内的其他脂质纳米颗粒在较高的药物浓度下均表现出有效的药物释放。NSLC的优点是可以保持良好的药物稳定性，从而延长药物储存期[43]。
米诺地尔包封的纳米颗粒已在动物实验上进行了大量研究。研究表明，采用水包油包水溶剂蒸发(water-in-oil-in-water，W/O/W)和超声法制备了L-丙交酯-共-乙交酯共聚物纳米颗粒(PLLGA)透皮给予小鼠，其毛囊递送量是标准米诺地尔溶液的2.5倍[44]。壳聚糖是一种天然的高分子纳米颗粒，作为米诺地尔硫酸盐载体，其缓释时间是米诺地尔溶液的5倍，当其应用于猪耳部皮肤时，可使毛囊中的米诺地尔含量增加两倍[45]。此外，与米诺地尔溶液相比，纳米颗粒的刺激性较小[46]。脂质纳米颗粒被开发为外用非那雄胺和米诺地尔的载体，研究表明它们保持了良好的稳定性，能够储存至少28天[47]。一项前瞻性临床研究表明，局部应用含有5% NanoxidilR(吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、钾通道开放剂、壬二酸、三胜铜肽、溶血磷脂酸的纳米颗粒制剂)和几种毛发生长促进剂(包括肉豆蔻酰五肽-17、腺苷、吡罗克酮乙醇胺盐、视黄醇和咖啡因)可显着减少脱发，并在3个月和6个月时增加了49名女性脱发患者的毛发质量和密度[48]。纳米颗粒也可作为 5-α还原酶抑制剂的一种输送方式，非那雄胺和度他雄胺纳米粒子具有减少药物渗透从而减少全身副作用以及将药物维持在靶区从而减少使用频率的优点[49]。非那雄胺纳米颗粒已在动物模型中进行了大量研究，并显示出了与米诺地尔纳米颗粒相似的有效性，如缓释药物和改善稳定性。Kim等人研究了用非那雄胺 PLLGA(poly L-lactide-co-glycolic acid)纳米粒子治疗睾酮诱导的AGA小鼠，10周后结果显示总毛发生长率为93.3%，并增加了对毛囊凋亡的抑制，而口服非那雄胺的总毛发生长率为 86.7%[50]。
7 总结与展望
我们总结了优化脱发治疗的创新方式，包括微针、激光、射频、超声导入、离子电渗疗法和纳米颗粒系统。研究表明，这些方法均有巨大的潜在临床价值。特别是纳米颗粒技术，应用前景广阔，其单独应用或与其他给药方式联合应用均已显示出很好的效果以及更低的副作用。为了更好的确定其有效性、安全性，还需要进行更多的大样本临床实验研究。
大多数脱发疾病的治疗是长期的，甚至是终身的，治疗脱发疾病的主要问题之一是患者的依从性。脱发治疗时，我们不仅应考虑治疗所需药物，还应选择最佳的给药方式以提高疗效和减少副作用。理想的给药方式应是选择性靶向和长时间持续给药，从而提高患者的依从性，我们相信纳米颗粒技术可以实现这一点。在寻找新的毛发生长促进剂的同时，希望未来有更多的研究去探索新的给药方式，以便更好的提高药效和减少副作用。
