通瘀化热方对子宫内膜息肉炎症因子的影响
摘 要：目的：观察通瘀化热方对子宫内膜息肉(EP)患者炎症因子水平的影响。方法：2019年2月-2019年12月收治EP患者60例，随机分为两组，各30例。对照组采用地屈孕酮治疗；观察组在地屈孕酮基础上加用通瘀化热方治疗。比较两组患者治疗3个月后炎症因子水平及随访6个月后的复发率。结果：观察组治疗3个月后环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)、核转录因子-kB(NF-KB)水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。随访6个月后，观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：中药通瘀化热方可以降低炎症因子水平，降低了子宫内膜息肉复发率，从而提高临床疗效。
关键词：子宫内膜息肉 炎症因子 通瘀化热方
子宫内膜息肉(EP)是由含厚壁化血管的间质及内膜腺体所构成的突向宫腔的良性肿物，发病率7.8%～34.9%，恶变率0.5%～4.8%[1]。EP可引起月经异常、反复流产、不孕等，影响女性生育和身心健康，降低生活质量。EP发病机制复杂，确切机制尚不明确。目前已知主要发病机制为雌激素过度蓄积、内膜局部雌/孕激素受体分布不均衡[2]、炎症刺激、细胞增殖/凋亡失衡、激素替代或他莫昔芬药物作用等。治疗EP的主要方法为宫腔镜下EP切除术，但是这种手术虽然能够有效清除息肉，并无法对息肉的形成内环境进行改变，患者在手术后的复发率较高。因其发病机制尚未明确，现代医学预防EP复发的主要方法为放置左炔诺孕酮宫内缓释系统、应用避孕药等，对抗EP患者高雌激素状态，转化内膜，从而抑制息肉生长。但长期服药不仅有不良反应，且患者难以坚持，依从性欠佳。而中药的有效性和安全性较高，从中药中寻找控制EP复发的药物，成为今后的一个发展方向。本课题组研究发现，通瘀化热方可降低EP炎症因子环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)、核转录因子-KB(NF-KB)表达水平及复发率，从而提高临床疗效。
资料与方法
2019年2月-2019年12月收治EP患者60例，随机分为两组，各30例。观察组平均年龄(32.53±4.06)岁；平均体重指数(21.52±1.83)kg/m2；未生育16例(53%)，生育14例(47%)。对照组平均年龄(31.86±3.97)岁；平均体重指数(20.86±0.97)kg/m2；未生育17例(57%)，生育13例(43%)。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
诊断标准：西医诊断标准：根据《妇科内镜学》、《妇产科病理学》等实施诊断。(1)临床表现：经期时间延长、月经量明显增多，月经周期不规则，在经期前与后有出血症状，或者存在不孕症状；(2)阴道超声检查可见子宫内部出现不均匀的回声或者混合性的高回声；(3)宫腔镜检查可见其子宫内膜的表面有坠物向外突出，坠物的外表为圆形或者圆锥形，表面存在血管且光滑，可为多发性也可为单发性；(4)病理：病理检查能够看到表面的颜色是灰红，其顶端一般存在出血症状或者糜烂症状，镜检能够见到表面有低柱状或者立方形的上皮，其间质存在水肿症状，有多个或者少数的腺体，毛细血管明显增生。
中医诊断标准：根据《中医妇科学》、《中药新药临床研究指导原则(试行)》等有关诊断标准诊断。主症主要是月经量很多，大多数时候不得干净，或者骤然暴下或淋漓不绝，存在暗黑色的血块，或者存在小腹刺痛；次症主要是月经期间明显腹痛，月经之前与之后都有出血；口干且不欲饮，舌脉舌质为紫暗，或者舌头存在瘀斑、瘀点，脉表现为细涩或者弦涩。
纳入标准：(1)符合《妇科内镜学》中EP疾病诊断标准[3]，且息肉大小≤1 cm;(2)年龄25～45岁；(3)已婚未绝经女性；(4)所有患者均签署知情同意书。
排除标准：(1)子宫黏膜下肌瘤、生殖器官肿瘤、生殖系统发育畸形；(2)合并感染、血液系统及肝肾重要脏器疾病；(3)合并其他内分泌疾病，如甲状腺疾病、糖尿病等；(4)沟通具有障碍或不能随访；(5)病历资料不完整的病历。方法：两组均于月经周期第16～25天口服地屈孕酮片10 mg,2次/d，连续10 d；观察组同时加服“化热”方：黄芩10 g，黄柏10 g，生地黄30 g，菟丝子15 g，炒白术10 g，枸杞10 g，桑寄生15 g，巴戟天10 g，砂仁10 g，山药10 g，白芍10 g，陈皮10 g，甘草12 g，川续断10 g，杜仲10 g，至月经来潮；经期始服“通瘀”方，即生化汤：全当归20 g，炙甘草6 g，炮姜6 g，桃仁9 g，川芎9 g，经净即止，经期总服天数≤7 d。中药均采用华润三九配方颗粒，服用方法：开水泡服，1剂/d，分2次温服。疗程3个月，随访6个月。
观察指标：治疗3个月后，两组均于月经周期第3～5天，8:00-10:00空腹抽静脉血，用ELISA检测法测定TGF-β1、NF-KB、TNF-α、COX-2水平。随访6个月后EP复发率。
统计学方法：数据采用SPSS 21.0软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以表示，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。
结果
两组患者炎症因子水平比较：观察组治疗3个月后COX-2、TNF-α、TGF-β1、NF-KB水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
两组患者复发率比较：随访6个月后，观察组复发率7%(2例)，低于对照组复发率13%(4例)，差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 两组患者炎症因子水平比较
讨论
EP的发病机制复杂，且确切机制不明确。目前已知的主要发病机制为性激素失衡及炎症刺激，而炎症刺激具体表现为以炎症网络因子TNF-a、COX-2、NF-KB、TGF-β1介导的炎性反应[4]。TNF-α、COX-2是炎症网络系统中重要因子。TNF-α促进机体免疫反应，炎性因子表达增强。COX-2是诱导性表达基因，可被白介素-1(IL-1)、TNF-a等诱导，参与炎性反应，使细胞增值分化，血管形成。NF-KB参与多种炎症介质基因转录和调控，在炎症、增殖、肿瘤等发生中发挥着中心调控作用，对炎症介质网络产生复杂的影响。EP的发生涉及众多细胞因子和生长因子的参与，并与子宫内膜的反应性增生及血管生成有关。TGF-β1是一种生长因子，是新生血管所必需的，它诱导形成结构、功能均异常的新生血管，血浆外渗增多，组织水肿，细胞外基质蓄积，逐渐形成息肉。当机体受到多种刺激因子(如TNF-α、COX-2等)作用下均可激活NF-KB的表达[5]，激活的NF-KB又参与炎性细胞因子的不断释放，如COX-2、TNF-α等，不断增多的COX-2、TNF-α反复激活NF-KB介导的炎症信号通路，出现炎症因子的级联反应，刺激细胞生长、抑制细胞凋亡，使得新生血管形成；与此同时，这些刺激因子亦可致TGF-β1表达增加，促进成纤维细胞增殖分化，刺激间质细胞增殖产生细胞外基质，诱导组织纤维化反应和血管形成，最终促进EP形成。
目前，EP的药物防治机制主要是针对性激素失衡，鲜有通过抑制炎症信号通路，终止炎症因子的瀑布样反应，最终达到治疗并预防EP复发的药物研究。我国的中医古籍中并没有“子宫内膜息肉”这个病名，根据疾病的体征与症状可把它归属为“崩漏”、“经期延长”、“月经过多”以及“不孕”等疾病范畴。中医认为，子宫内膜息肉的致病机制主要是瘀血所致，治疗的方向应当为进行活血化瘀与消瘢散结。经期“通瘀”方，即生化汤是治疗EP常用的经典方。生化汤药理表明[6]，其有改善子宫微循环、抗炎作用，抑制炎性渗出，抑制纤维组织增生、粘连，并且促进其组织分化、转化及吸收，以发挥生化汤“通瘀生新”治疗EP的独特的临床疗效。经前期“化热”方重在固肾清热，兼顾通瘀，药理研究方中药物均为含黄酮类化合物中药，而黄酮类药物具有抑菌抗炎、调节免疫等作用。谢玉霜等研究提示黄芩中黄芩素可降低NF-KB信号通路活性，减轻TNF-α、IL-6等炎症因子的释放[7]。程亮星等研究表明[8]，巴戟天寡糖可降低炎症因子TNF-α、IL-1、白介素-8(IL-8)等的水平，具有抗炎作用。郭博慧等研究表明[9]，生地黄中地黄叶总苷具有免疫抑制调节，抑制炎性介质，减轻间质细胞增殖、浸润及纤维化的作用。黄酮类化合物可通过抑制NF-KB活化和Ik B降解，发挥免疫调节作用，还可以通过降低TGF-β的表达水平，抑制异常增殖细胞的生子，促进细胞凋亡[10]。
本研究结果显示，采用中药经前化热方、经期通瘀方(生化汤)，可抑制EP炎症信号通路，使炎症瀑布样反应得以终止，从而提高EP临床疗效，预防复发，为EP防治提供了新的治疗思路。
参考文献
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