作者：窦晓聪 盛萍 刘菡 锦州医科大学国药东风总医院研究生培养基地 湖北医药学院附属东风医院
摘 要：目的 评价多西环素联合外用30%超分子水杨酸、火针对丘疹脓疱型玫瑰痤疮的疗效。方法 选取丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者100例，随机分为A、B、C组。A组行盐酸多西环素联合30%超分子水杨酸、火针治疗；B组行盐酸多西环素联合30%超分子水杨酸；C组行盐酸多西环素联合火针治疗。(盐酸多西环素100mg/d，8周后停药；超分子水杨酸1次/3周；火针1次/3周；)三组均常规使用医用保湿剂，疗程均12周。采用互为对照两两对比的方法进行疗效观察。由1名未参与研究的专业皮肤科医师对患者治疗前(T0)、治疗4周后(T1)、治疗8周后(T2)、治疗12周后(T3)进行相机拍照(正面，左右侧45°)留档，由另1名未参与研究且专业的皮肤科医师记录患者的一般情况及根据美国国家玫瑰痤疮协会(National Rosacea Society,NRS)制定的临床评分卡进行临床症状评分(采用4级评分法进行评分，根据临床症状评分计算治疗T1、T2、T3期的有效率)并记录不良反应及其处理转归；依据相关仪器测量皮肤屏障功能评分并记录；根据皮肤病生活质量指数(Dermatology life quality Index,DLQI)对患者进行询问并记录，其中临床症状评分、皮肤病生活质量指数(DLQI)评分均是分值越低效果越好，皮肤屏障功能评分中皮肤含水量分值越高越好，经皮失水量越低越好。结果 总入选患者例数为102例，其中94例完成了试验,12周治疗结束后，三组有效率、临床症状评分、皮肤病生活质量指数评分差异有统计学意义(P<0.05)，不良反应发生率差异无统计学意义。结论 多西环素联合外用30%超分子水杨酸、火针对丘疹脓疱型玫瑰痤疮见效快、疗效好，有助于丘疹脓疱及红斑症状的改善,提高了患者的生活质量且不良反应小。
关键词：玫瑰痤疮;盐酸多西环素; 30%超分子水杨酸;火针;
玫瑰痤疮，又称酒渣鼻，是一种发病机制尚不明确的慢性面部皮肤病，多见于中青年女性。好发于面中部隆凸部位，临床表现主要是面中部的一过性或持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、水肿伴面部干燥脱屑、灼热刺痛、肿胀及紧绷等不适，部分病程较长的患者，可出现鼻赘，甚至累及眼及眼周。玫瑰痤疮病情易反复，不仅影响患者的仪容，而且影响患者的情绪及心理，进而可能影响患者的生活质量。[1]中医认为玫瑰痤疮的发病机理是因肺胃积热而又复感风热之邪，导致肌肤阻滞、血瘀凝结而成，故治疗应以宣泄积热为主，火针同时具有针和灸的效果，可局部高温杀灭病原，促进局部血液循环，加快代谢。火针治疗玫瑰痤疮的疗效较好、操作安全，不良反应主要为可耐受性的疼痛，如果患者不能耐受，可考虑使用局部麻醉剂的使用以减轻痛苦。
1 资料和方法
1.1 一般资料
选取2020年9月至2021年10月在笔者医院治疗的102例确诊为丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者,入选者均签署知情同意书,年龄18～80岁.
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①年龄18～80岁，不限性别，符合中华医学会皮肤性病学分会玫瑰痤疮研究中心[2]《中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)》诊断标准及谢红付[3]《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识2016》PPR分型标准；病程<3个月；②自愿接受该方案治疗，依从性好，能够按照临床试验要求，遵守用药规定；③无心脑血管疾病及肝病、肾病、肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤感染等；④患者对本次研究均已知情，自愿签署《知情同意书》;
排除标准：①上述药物成分过敏者；②18岁以下或80岁以上者；③孕妇、哺乳者或者备孕期间；④正在参加其他药物临床试验者；⑤其他类型皮肤病及面部感染性疾病患者；⑥有瘢痕体质的患者。
1.3 治疗方法
A组：盐酸多西环素联合30%超分子水杨酸、火针治疗。
B组行盐酸多西环素联合30%超分子水杨酸。
C组行盐酸多西环素联合火针治疗。
盐酸多西环素用法：剂量100mg/d，1次/日，8周后停药。
超分子水杨酸治疗方法：受试者清洁面部后，留存照片，操作时，患者一般取仰卧位，在口周、眼周涂以凡士林保护口周、眼周黏膜，取适量30%超分子水杨酸(博乐达焕颜面膜，上海瑞志医药科技有限公司)均匀涂于面部，并用手指轻轻按摩约5-15分钟；当皮损处出现白霜，或者患者出现难以耐受的灼热刺激感时，应立即用水清洗皮肤；术后敷医用面膜并冷喷15～20min。每3周治疗1次，共治疗4次。在整个治疗过程中，应注意防晒，所有化妆品和其他护肤品应停止使用，并应严格使用医用保湿剂。
火针治疗方法：患者一般取仰卧位，充分暴露面部皮肤，治疗前碘伏常规消毒，火针针体、针尖依次经过酒精灯加热烧红至白亮，腕部发力快、准、稳直线刺入患者皮损顶部，快速出针，针刺深度一般控制在1mm以内，采用消毒棉签挤出脓疱脓血、脓栓、分泌物，术后局部消毒或外用夫西地酸乳膏抗感染，并告知患者第1天局部勿碰水，避免搔抓等刺激。不能耐受火针针刺疼痛感的患者，可治疗前局部外用利多卡因乳膏。每3周治疗1次，共治疗4次。火针治疗的操作不难，但对针刺深度及操作时间的把控较为重要。
三组疗程均12周，均常规使用创福康胶原贴敷料进行湿敷，日常注意防晒。
1.4 结局评价
①临床症状评分[4]
根据美国国家玫瑰痤疮协会(NationalRosaceaSociety,NRS)制定的临床评分卡，包括主要症状、次要症状、医生和患者自我评估几个方面(见附件1)。
②临床疗效评估
根据临床症状评分进行计算 疗效指数=(治疗前-治疗后)评分/治疗前评分×100%。治愈:疗效指数≥90%，显效:疗效指数60%～89%；好转:疗效指数20%～59%；无效:疗效指数<20%。有效率=(治愈+显效)例数/总例数×100%
③皮肤屏障功能评分
角质层含水量:用皮肤水分测试仪测量面部对称区域角质层含水量,相同位置测量3次,取平均值；经皮失水量:用皮肤水分测试仪测量面部对称区域经皮失水量(TEWL),相同位置测量5次,取平均值。
④皮肤病生活质量指数(DLQI)评估
DLQI评分问询患者皮肤病带来的症状感受(瘙痒或者疼痛)、日常活动(购物、家务、衣着)、休闲娱乐(社交、娱乐、体育运动)、工作学习、人际关系(与朋友、家人交往，性生活)、治疗(治疗中出现的困难)这6个方面的影响程度，共10个问题，每个问题采用4级评分法：无、轻度、中度、严重，记0、1、2、3分，最高分30分，评分越高说明生活质量越差[5]。
⑤安全性分析
每次治疗前，均由1名未参与本研究的专业皮肤科医师询问患者在治疗过程中是否出现不良反应并记录[6]。治疗疗程结束后计算不良反应发生率，不良反应发生率=每组发生不良反应的例数/每组例数×100%。
1.5 统计分析
采用SPSS26.0进行统计分析，计量资料符合正态分布用均数±标准差()表示，不符合正态分布用中位数和四分位数,P表示，计数资料用率(%)表示。
2 结 果
2.1 患者基本情况
入选102例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者,共94例完成所有随访,其中A组32例，男8例，女24例；平均年龄(42.59±2.927)岁；平均病程(18.18±4.652)月。B组31例，男9例，女22例；平均年龄(41.80±2.924)岁；平均病程(18.70±4.345)月。C组31例，男8例，女23例；平均年龄(42.80±3.084)岁，平均病程(16.16±5.215)。
2.2 临床疗效比较
T1期，A、B、C三组总有效率分别为53.1%、22.6%、19.4%，T2期，A、B、C三组总有效率分别为71.9%、38.7%、32.3%，T3期，A、B、C三组总有效率分别为90.6%、74.2%、58.1%，经χ2检验,三组有效率均有统计学差异(P<0.05)。见表1.
表1 有效率比较
2.3临床症状评分比较
采用重复测量方差分析进行检验。时间效应(P<0.001)有显著统计学差异性，说明随着治疗时间的延长，三组临床症状的评分均逐渐降低。组间效应(P<0.001)有显著统计学差异，A组与B组(P<0.001)、A组与C组(P<0.001)有显著统计学差异，B组与C组无统计学差异(P>0.05)，且A组临床症状评分最低。交互效应(P<0.001)有显著统计学差异，说明在治疗的各个时间段，三组临床症状的评分下降程度并不完全一致。见表2.
表2 临床症状评分比较
2.4皮肤屏障功能评分比较
入组时，各组皮肤含水量差异无统计学意义(P>0.05);T1、T2、T3期，A、B、C各组皮肤含水量均有所上升，其中A组上升程度更为显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。
入组时，各组皮肤TEWL差异无统计学意义(P>0.05);T1、T2、T3期时，A、B、C三组均有所下降，其中A组下降程度更为显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3.
表3 皮肤屏障功能评分比较 导出到EXCEL
注：*与同组治疗前相比，P<0.05
2.5 DLQI评分比较
三组皮肤病生活质量指数评分在治疗前无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。采用重复测量方差分析的方法进行检验。时间效应(P<0.001)说明有显著统计学差异，随着治疗时间的延长，三组皮肤病生活质量指数评分逐渐降低。
组间效应(P<0.001)有统计学差异，两两比较，A组与B组、A组与C组有显著统计学差异(P<0.001)，B组与C组之间有统计学差异(P<0.05)，说明A组在降低DLQI评分方面最有效。
交互效应(P<0.001)有显著统计学差异，说明在不同治疗时间点三组DLQI评分下降幅度不完全一致。见表4.
表4 DLQI评分比较
表4 三组患者不良反应比较
2.6 安全性分析
A组32例，2例出现面部干燥、紧绷，1例患者出现严重脱屑，予加强保湿治疗后好转，1例出现面部肿胀的症状，未予处理暂观察，1天后好转，后未再出现该症状；1例出现恶心的症状，暂停药物后好转，再次口服药物未出现不适，不良反应率12.5%。
B组31例，1例治疗期间在家出现面部刺痛，嘱加强外用保湿剂后好转；1 例出现烧灼感，予蓝科肤宁湿敷加强外用保湿剂后均好转，且未影响继续治疗，1例出现一过性腹泻，予以暂停药物治疗，再次服药后未出现腹泻等不适，不良反应率9.68%。
C组31例，2例出现轻微的恶心症状，未予以治疗，几天后好转未再次出现不适，不良反应率6.45%。
A、B、C三组不良反应发生率分别为12.5%、9.68%、6.45%。对不良反应发生率进行卡方检验，三组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。
图1 治疗前 图2 治疗4次后
3 讨 论
玫瑰痤疮(酒渣鼻)是一种常见的慢性炎症性皮肤病，发病年龄大多集中在20-50岁之间，女性患病率高于男性，报告的患病率从 0.09% 到 22% 不等,[7]多项研究表明,玫瑰痤疮对心理健康和生活质量有显著影响,[8]玫瑰痤疮会导致患者产生焦虑、自卑、抑郁等消极情绪和心理，对患者日常生活产生严重影响，进而影响患者的生活质量。[9]据目前研究，玫瑰痤疮的发病机制尚不明确，可能与遗传因素、免疫因素(固有免疫、适应性免疫失调)、神经血管因素、皮肤屏障破坏、微生物、内质网应激假说以及某些诱发因素(如紫外线、刺激性食物、药物、精神压力、冷热刺激等)等相关。[10,11,12]
抗生素是玫瑰痤疮丘疹脓疱的一线系统治疗[13]盐酸多西环素是治疗PPR的一线药物，属于广谱抗生素，多西环素与四环素相似，但抗菌活性却提高了4倍以上。[14]主要是通过抑制病原菌蛋白质合成，从而发挥抗菌功效。用于治疗玫瑰痤疮已经有许多年历史，美国FDA批准了40mg/d多西环素用于治疗玫瑰痤疮，有研究表明多西环素抑制幽门螺旋杆菌疗效确切,能迅速到达有效部位，较长时间维持有效血药浓度，杀死炎症区域细菌[15]，国内多推荐多西环素50mg或100mg每晚1次，疗程8～12周[16]，袁超等[17]指出四环素类药物能够有效控制毛囊蠕形螨的含量。其褚娜等研究显示[18]，多西环素可以促使炎症细胞因子TNF-α、IL-1的降低，同时能够保护毛细血管壁，减少扩张和毛细血管渗漏，从而对减少红斑具有显著的作用。李伶[19]等观察使用盐酸多西环素治疗80例玫瑰痤疮患者6周，发现两组患者红斑、丘疹脓疱、瘙痒等症状积分明显转好。孟会娟[20]等对80例玫瑰痤疮患者进行8周的盐酸多西环素治疗后发现,小剂量多西环素疗效确切，但是序贯疗法延长治疗疗程能增加疗效，而不良反应未增加。另外，治疗后试验组红斑减少明显优于对照组，说明小剂量多西环素的抗炎作用对红斑治疗意义。上述研究提示多西环素能够改善患者炎性症状，降低复发率，不良反应小。
水杨酸，又称为2-羟基苯甲酸或邻氢苯甲酸。它来源于柳树皮、甜桦树和冬青叶等，也可以人工合成。水杨酸具有角质溶解和粉刺溶解特性，还可以减少皮脂分泌，去除细胞间脂质，所以水杨酸对表皮的这种抗增生作用已被许多皮肤科医生用于治疗毛囊皮脂腺疾病，[21]超分子水杨酸是一种受控的缓释水杨酸，具有高透皮效率和良好的耐受性。[22]水杨酸由于其亲油脂特性不溶于水，30%超分子水杨酸不需添加任何有机溶剂，具有可逆和非共价键合形成水溶性超分子水杨酸复合物的特点，其特点是应用时释放缓慢，在低 pH 值下达到最大功效，减少皮肤刺激。[23]相对于传统水杨酸，新型超分子水杨酸耐受性更好，安全性更高，生物利用度更强，临床应用更加广泛。[24]周夕湲[25]等采用30%超分子水杨酸治疗有效率为79.17%，而且随访期间均无明显不良反应发生，说明30%超分子水杨酸治疗玫瑰痤疮是有效的，且安全性高。侯鹏等[26]给予试验组60例患者超分子水杨酸和胶原贴敷料联合治疗，对照组60例给予甲硝唑凝胶外用治疗，显示治疗组疗效显著,安全性高,不良反应少。化学换肤的原理是利用人体损伤修复机制，通过对皮肤表层的破坏、修复达到重建健康皮肤的目的，可用于治疗痤疮、光老化、色素沉着等皮肤问题[27]，也可用于玫瑰痤疮的治疗[28]。
火针疗法最早记载于中国最早的医书之一《黄帝医典》，1980-1990年代，火针疗法的理论体系发展迅速，更加系统化，它是中医三大针灸之一，具有热力和针灸双重功能。[29]火针疗法可以快速消除或改善局部组织水肿和粘连，消除、减轻皮损部位的毛细血管扩张、充血，修复受损组织[30,31]。童丹丹等[32]采取火针联合放血疗法治疗90例PPR患者，对照组单一用甲硝唑凝胶外用治疗，结果显示治疗组总有效率84.44%优于对照组55.56%。董玉喜等[33]研究发现火针联合毫针针刺治疗方法明显优于单纯口服甲硝唑片治疗，总有效率97.78%。上述研究提示火针疗法治疗玫瑰痤疮疗效显著，必要时可联合口服药物等治疗效果会更佳。
目前关于多西环素联合超分子水杨酸技术以及火针治疗玫瑰痤疮的临床观察较少。本研究在口服多西环素的基础上，超分子水杨酸联合火针疗法治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，显示联合组的疗效较水杨酸组、火针组好，具有统计学差异，提示临床中对于丘疹脓疱型玫瑰痤疮的患者，在设备条件有限的情况下，使用超分子水杨酸联合火针治疗效果较超分子水杨酸和火针好，具有协同作用。同时联合组的副作用与水杨酸组、火针组相比无统计学差异，可能与水杨酸、火针治疗的副作用本身就较少有关，未增加治疗副作用。水杨酸组(74.2%)较火针组(58.1%)有效率高，但是二者不具有显著的统计学差异，可能是因为本研究中样本量较小。玫瑰痤疮的复发率三组未见明显差异，可能是病例数较少，随访时间较短，尚需进一步扩大样本量。玫瑰痤疮患者反复的面部潮红、持续的毛细血管扩张及伴随的刺痛感影响患者的社交，从而降低患者生活质量。火针可明显减少患者的丘疹、脓疱症状，从而也可减轻局部血流增加带来的灼热、刺痛感。玫瑰痤疮患者多伴有面部皮脂分泌过多，超分子水杨酸面膜的使用可减少面部油脂，而面部油脂丰富利于蠕形螨繁殖，进一步加重炎症。在丘疹、脓疱改善的情况下，联用超分子水杨酸可更快控制玫瑰痤疮患者的面部炎症病变。
综上所述，盐酸多西环素联合30%超分子水杨酸、火针治疗PPR见效快、能够显著提升疗效、提高患者的生活质量、不良反应少，同时患者依从性好，为临床提供了新的治疗思路,值得临床推广。各组样本量较小，未来可在有条件时进行多中心、大样本的临床研究、延长研究时间进一步分析远期疗效。
